基于肠促胰素的皮质醇控制：未来 50 年的发展

肠催葡萄糖伦（Incretin）是一类在食质食物质质诱导下，由大肠内分泌质细胞膜衍生质分泌质的甲状腺伦，可通过催进β细胞膜的皮质醇分泌质、诱导α细胞膜不适当的葡萄糖升糖伦分泌质、延缓胃排空及诱导食欲等多个途径参与各部位低血糖稳态平衡。

在从前的十年从前，基于肠催葡萄糖伦的疗程药剂质，包含葡萄糖高低血糖伦样氨基酸 1（GLP-1）酪氨酸胺类和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑有效所部成分，增加了对 2 HG癌症的主体管理。在此之前的疗程可选择包含长效 GLP-1 酪氨酸胺类、GLP-1 小分子和基础皮质醇以固定比例第一组的混杂有效所部成分以及皮下激活的可依然输注 GLP-1 酪氨酸胺类的微HG阻绝气化。

愿景，用药或排泄 GLP-1 小分子有或许带进想像。此外，用药催 GLP-1 分泌质剂如通过 G 复合质偶联酪氨酸、核法尼醇 X 酪氨酸（FXR）以及 G 复合质偶联胆汁酸启动时酪氨酸（TGR5）在此之前仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它十二指肠甲状腺伦如 YY 氨基酸、葡萄糖高低血糖伦、胃泌伦、依赖性催皮质醇（GIP）、肠催葡萄糖酶氨基酸、葡萄糖泌伦，心肌活性肠氨基酸（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶启动时氨基酸（PACAP）的结合或许减小 GLP-1 降低低血糖和身高的质理现象。基于肠催葡萄糖伦疗程在其它层面的快速其发展也受到更加多的关注，如 1 HG癌症、糖代谢持续性、厌食症、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪缺血性（NASH）、甚至脑部的有病变等各个方面。

因此，在愿景几年基于肠催葡萄糖伦的疗程或许相当局限于 2 HG癌症。这序言是 Diabetologia 月刊「愿景 50 年」商业活动评论系列从前面的一篇，以庆祝 Diabetologia 月刊创建五十周年（1965–2015）。

基于肠催葡萄糖伦疗程的「前世和今生」

基于肠催葡萄糖伦疗程的其发展是降糖新药剂质基础研究成果十分成功且不符合标志性的例子。在消化系统研究成果从前面断定，用药和静脉施用后皮质醇分泌质的减小量完全相同，随后断定这一震荡的状况是肠催葡萄糖伦 GIP 和 GLP-1 的起到。研究成果者衍生质和分离出了这些氨基酸甲状腺伦并通过静脉施用至 2 HG癌症病征，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑有效所部成分被确忽视提高人体内 GLP-1 的有效所部途径。

时至今日，有完全相同类HG的 DPP-4 抑有效所部成分可以运可用，尽管其结构上和药剂代动力学不大更是不同，但这些硫的药剂效学功用和临床研究大体上相似。各种 GLP-1 小分子已改用完全相同的延长种系统（如对等、脂肪酸侧链、共价偶联氨基酸以及分离出基于微球的缓效有效所部成分）。

不一定，GLP-1 小分子可以分作短效（主要管控餐后低血糖）和长效（24 小时符合活性、主要管控平常低血糖及增大餐后低血糖波动）两种有效所部成分。完全相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 抑有效所部成分的功用使得基于肠催皮质醇的疗程更是为个性化。

基于肠催葡萄糖伦疗程的期望：在此之前必需看到的

GLP-1 酪氨酸胺类层面不太可能的其发展主要集从前面在长效有效所部成分（即每周或更是短短时间施用一次）和更是加便捷的给药剂种系统及施用笔电子系统。在此之前，各种一周一次 GLP-1 酪氨酸胺类从并未被带入或处于临床研究试验阶段。鉴于其疗程窗宽阔，定义为降糖效用和胃大肠副起到彼此间的有利于，相比原有的硫，愿景的长效 GLP-1 酪氨酸胺类加大治果而副起到增大或许不太或许。

其它包含皮下激活的微HG阻绝气化，必需紧接著 6 个翌年或更是短短时间释放比德那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和基础皮质醇以固定比例混杂的第一组剂。这种混杂有效所部成分与个别硫相比占优势在于主体上能更是好地管控酸化血红复合质（HbA1c）且较 GLP-1 酪氨酸胺类单药剂疗程恶心副起到消失所部更是低。

与开发长效硫/有效所部成分的其发展趋势相对其所，全面性概述其疗程实用价值甚至短效 GLP-1 小分子对于管控餐后低血糖也将带进热点。愿景硫的半衰期较短效有效所部成分更是短非常少 1 ~2 h，这些硫或许作为长效 GLP-1 酪氨酸胺类或小分子对基础皮质醇疗程的补充。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是恶心和腹泻的消失所部更是高。在此之前，一周一次的用药 DPP-4 抑有效所部成分也正在研究成果从前面。

基于肠催葡萄糖伦疗程的期望：在此之前还并未看到的

给药剂的新途径

静脉施用 GLP-1 必需完全使低血糖恢复正常，且 GLP-1 小分子不符合较佳的降低血糖质理现象，但皮射仍不能使许多病征低血糖恢复正常。经过DPP-4 抑有效所部成分疗程，HbA1c

其它给药剂方式包含：排泄有效所部成分，但肾从前面 GLP-1 的局部增殖质理现象或许受限这种方式；口腔或直肠给药剂，从前从并未不大概述，但不太或许在临床研究实践从前面快速其发展；GLP-1 直接进入消化系统十二指肠（如腹膜或静脉施用）的给药剂途径在愿景或许需全面性概述。

大幅提高人体内 GLP-1 分泌质是愿景值得概述的方式而。在此之前针对大肠 L 细胞膜 G 复合质偶联酪氨酸（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而前提必需管控低血糖，但管控低血糖有效所部的硫安全性更是差。其它可选择包含食物预节省成本，主要是复合质质成分。事实上，减重住院人体内 GLP-1 溶解度减小了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱导人体内 GLP-1 分泌质的早先，但是在此之前还并未断定单纯的诱导 L 细胞膜分泌质 GLP-1 的方式。

可以普通人，在愿景 50 年，基因疗程或许远超一个国际上的临床研究快速其发展低水平。通过基因疗程高效所部，葡萄糖高低血糖伦原通过基因疗程高效所部（如利用腺病毒）转移到其它类HG的细胞膜或许会导致人体内 GLP-1 分泌质增多。

GIP 酪氨酸胺类和诱导剂

由于其必需大幅提高餐后诱导皮质醇分泌质的生理起到，GIP 已被忽视作为一个潜在的降糖药剂质。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG癌症病征从前面催皮质醇分泌质起到相当显著，甚至有报导 GIP 必需减小葡萄糖高低血糖伦低水平。在高低血糖动质模HG从前面，化学修饰的 GIP 小分子不符合一定的降低血糖质理现象，但相当会在 2 HG癌症病征从前面同步进行测试者。

同时，在啮齿类动质模HG从前面，GIP 诱导剂必需增加呼吸道坦所部阻挡厌食症其发展，但同样地，这类化质也唯并未在癌症或厌食症病征从前面同步进行测试者。鉴于 GIP 在催进皮质醇分泌质和脂肪沉积各个方面实际上部分同样的质理现象，我们不能毫无疑问 GIP 酪氨酸胺类或诱导剂能发挥疗程起到。

双/核酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类甲状腺伦也有降糖起到。在动质模HG从前面，启动时葡萄糖高低血糖伦酪氨酸必需增加厌食症和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高低血糖伦在 2 HG癌症和厌食症病征从前面的临床研究疗程从前面或许相当会观感出新足够的确凿证据，但在不久的将来这些甲状腺伦与 GLP-1 联用或许带进一种新疗程方式而。通过产生混杂氨基酸，各种酪氨酸可以核酸启动时或阻断。如胃泌酸平衡伦不非常少能启动时 GLP-1 也能启动时葡萄糖高低血糖伦酪氨酸。混杂氨基酸的衍生质使药剂质对完全相同酪氨酸的亲和力最优化。

三重胺类可起到于 GLP-1、GIP 和葡萄糖高低血糖伦酪氨酸。前提来说，联合氨基酸的起到不该极佳，然而，由于个体甲状腺伦起到的复杂性以及每种氨基酸副起到的叠加，相其所混杂氨基酸结构上使身高和低血糖管控远超最佳效用仍不符合一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究前研究成果向临床研究研究成果的过渡，由于实际上质种的更是不同，在消化系统从前面需相其所与完全相同酪氨酸亲和力彼此间的有利于以远超最佳效用。

来自大肠的其它药剂质疗程机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确忽视不可或缺的不符合肠催葡萄糖伦起到的甲状腺伦，其它大肠举例来说的质质也参与了糖和能量稳态平衡，从而带进愿景的疗程机理。如举例来说于 L 细胞膜的甲状腺伦氨基酸 YY（PYY）不符合较佳的诱导食欲的质理现象，或许为疗程厌食症和 2 HG癌症包含另外的途径。同样，由胃ε细胞膜分泌质的色氨酸，必需催进饥饿。

因此，特异性色氨酸的起到或许带进降低身高的有效所部方式而。其他十二指肠甲状腺伦，如胃泌伦、葡萄糖泌伦、十二指肠收缩伦、心肌活性肠氨基酸以及输卵管腺苷酸环化酶启动时氨基酸在生理溶解度下可以诱导皮质醇分泌质。因此，前提这些甲状腺伦可以可用 2 HG癌症的疗程。

不太可能有研究成果断定，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减小和低血糖增加有关，或许是通过酪氨酸大肠内分泌质 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些酪氨酸也或许带进通过减小 GLP-1 的分泌质远超疗程旨在的潜在机理。终于，更加多的确凿证据断定大肠肠胃的扭曲必需受到影响呼吸道坦所部和代谢。因此，平衡大肠细菌的组成也或许带进愿景 2 HG癌症的疗程方式而。

从减重切除术疗程长处从前面断定的药剂质疗程方式而

有大量 2 HG癌症病征通过外科切除术使癌症加剧，因此，有心理医生重申外科切除术可以作为 2 HG癌症病征甚至一些自我中心厌食症病征的有利的疗程方式而。但考虑到介入疗程营寨切除术期的死亡所部高风险、吸收不良及其它并发症，我们相当忽视在愿景 50 年减重切除术将继续其发展带进一种国际上快速其发展疗程大方式。然而，在此之前的减重切除术必需导师以后的研究成果，即复制术后体内的的甲状腺伦变化情况的药剂质疗程方式而。

到在此之前为止，研究成果重点在于肠催葡萄糖伦 GIP 和 GLP-1。概述减重住院癌症加剧的组态或许有助于确定其它潜在的保守派疗程方式而的因伦。这些组态包含十二指肠甲状腺伦分泌质的扭曲、胃大肠吸收和胆汁酸分泌质以及大肠肠胃的变化。此外，大肠分泌质的细胞膜因子，如成纤维细胞膜生长因子 19 和 21，或许酪氨酸减重住院低血糖的增加。运可用药剂理学方式认出新切除术导致其它因子的变化或许会全面性为了让增加低血糖和身高。

基于肠催葡萄糖伦疗程的安全问题

关于诱导心动过速（非常少 GLP-1 酪氨酸胺类）的依然安全性，遭遇葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、甲状腺癌、结肠癌、十二指肠炎和心脏心力衰竭（saxagliptin 的一项试验从前面）的潜在高风险非常少有引述。然而，在这各个方面数据终于仍标示出出新良好的高风险收入比。

基于肠催葡萄糖伦疗程的愿景用药

在此之前，基于肠催葡萄糖伦的疗程主要局限于 2 HG癌症，但各种研究成果从并未标示出出新这些药剂质在其它用药各个方面有更是为广阔的期望。基于肠催葡萄糖伦疗程愿景的一个清楚用药为糖耐量受损（IGT）或平常低血糖受损（IFG）。非常少有引述对于厌食症和糖代谢受损的这群人，GLP-1 酪氨酸胺类必需预防癌症的遭遇，疗程短时间将近持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提醒 DPP-4 抑有效所部成分对糖代谢紊乱的个体有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 相当会公忽视或许的传染病，因而也不会常规的药剂质疗程指征，这也是这类这群人药剂质疗程的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的定义不大主观，这种较意味著的归入方式在愿景需当下。

妊娠期癌症高血压的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 HG癌症的高危这群人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠催葡萄糖伦疗程从前面获益。

在此之前，厌食症的遭遇和流行从并未远超了结核病的持续性。GLP-1 酪氨酸胺类不太可能在部分国家被批准后可用疗程厌食症，以后也有更是多这各个方面的快速其发展。GLP-1 酪氨酸胺类原有的剂量和剂HG能否降低身高将证明了其为厌食症的终其一生疗程方式。这种疗程的潜在更进一步（依然身高降低、阻挡癌症和癌症并发症包含心心肌惨案）需在大HG临床研究试验从前面全面性验证。但传染病早期的这群人观感出新更进一步或许相当在中叶组织受损从并未其发展到终将时消失。

不太可能的一些研究成果断定，可以作为 1 HG癌症病征皮质醇疗程的辅助疗程增加病征低血糖管控。这种联合疗程在愿景 50 年到底必需继续运可用还将依赖于在其它各个方面到底除此以外，如免疫疗程或保证了皮质醇给药剂种系统。

基于肠催葡萄糖伦疗程的各种心心肌命运的研究成果在此之前正在同步进行。如果这些研究成果结果标示出有心心肌各个方面的获益，即使低血糖不会显著更是不同，基于肠催葡萄糖伦的药剂质或许在冠心病疗程从前面快速其发展国际上。然而，到在此之前为止已完成的心心肌命运试验并未标示出出新 DPP-4 抑有效所部成分有显著的心脏保护起到，部分状况或许是研究成果设计、病患可选择和试验短时间段的局限性。依然疗程或 GLP-1 小分子到底也观感如此那时候还唯不清楚。

终于，脑部的有病变愿景或许带进基于肠催葡萄糖伦疗程的一个用药。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部的有传染病的动质模HG从前面组织学和功能获得增加。不太可能，也有引述帕金森病病征的记忆和运动障碍也不大增加，从而提醒基于肠催葡萄糖伦疗法在这一层面的疗程实用价值。

如何全面性提高肠催葡萄糖伦层面更进一步的研究成果？

自 GLP-1 首次确忽视皮质醇催泌剂已从前 30 年。许多生理学的认识和疗程方式来自于一些基础研究成果。然而，有关 GLP-1 国际上的生质学质理现象从前面许多新问题将在愿景获得论题。愿景 50 年，我们期望看到更是多基于 GLP-1 及相关氨基酸功用的疗程方式，随着用药的范营寨扩大而不再非常少限于降糖疗程，根据病征的需可选择最佳的疗程方式。从前从并未消失了许多令人惊叹的结果，愿景一些匪夷所思的断定或许更是加催进该层面的全面性其发展。

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主笔： 杨茜